驻马店市驿城区具有悠久的历史。郭楼和薛庄等新石器时代的文化遗址及出土文物表明，早在五六千年前的远古时期，人类的祖先就在这块土地上开发耕耘，繁衍生息。
西周（前1029～前771）时分封诸侯，属道国（今确山县）。
春秋（前770～前476）时期属楚国。
战国（前475～前221）时属楚国。
秦（前221～前207）统一六国后，实行郡县制，属颍川郡。
西汉（前206~8）时置汝南郡，属汝南郡阳安县（治所在今确山县古城乡）。
东汉（25~220）时属豫州刺史部汝南郡阳安县。
三国（220~280）时属魏国汝南郡阳安县。
西晋（265~316）时，初属豫州汝南郡阳安县，太康二年（281）改为汝南国阳安县。
南北朝（420~589）时属豫州汝南郡阳安县。
隋（581~618）时属汝南郡朗山县（今确山县）。
唐（618~907）时初属河南道豫州朗山县。宝应元年（762）改豫州为蔡州，属河南道蔡州朗山县。
五代（907~960）后汉时，蔡州改为防御州，属防御州朗山县。
北宋（960~1127）时属蔡州朗山县。北宋大中祥符五年（1012)，朗山县改称确山县。
元（1206~1368）时属河南行中书省汝宁府确山县。
明（1368~1644）时属河南布政使汝宁府确山县。明天顺初年（1457)，隶属确山县，置有驻马店（村镇）、驻马铺（急递铺）。
光绪三十年（1904)，平汉铁路正式通车，设驻马店车站。远近商贾以火车站为中心，竞相购置房产，开店设铺，形成一个较为繁华的新区。原址商业锐减，日渐萧条，相对新区而改称"老街"。
1949年3月，驻马店解放。4月，中共河南省委决定，驻马店单设为县级市，建立驻马店市人民民主政府，隶属确山地委。7月，确山地委改称信阳地委，遂隶属信阳地委。
1952年8月，驻马店市改为驻马店镇，归确山县管辖。
1953年7月，驻马店镇改为省辖县级镇；11月改为省辖县级市，信阳专署受托管辖。
1958年4月，驻马店降为县辖镇，划归确山县管辖；9周后成立驻马店镇人民公社；11月，划为确山县红色人民公社第七管理区。
1959年3月，驻马店管理区改为驻马店人民公社；9月，恢复确山县驻马店镇。
1962年12月，驻马店镇恢复为县级镇，隶属信阳地区专员公署。
1965年7月，国务院批准设驻马店专署，驻驻马店镇（县级镇），驻马店镇隶属驻马店专署。
1980年9月，经国务院批准恢复县级驻马店市建制，仍隶属驻马店地区行署。
2000年6月，经国务院批准撤销驻马店地区和县级驻马店市，设立地级驻马店市和县级驻马店市驿城区，原县级市的行政区域为驿城区的行政区域。
西周（前1029～前771）时分封诸侯，属道国（今确山县）。
春秋（前770～前476）时期属楚国。
战国（前475～前221）时属楚国。
秦（前221～前207）统一六国后，实行郡县制，属颍川郡。
西汉（前206~8）时置汝南郡，属汝南郡阳安县（治所在今确山县古城乡）。
东汉（25~220）时属豫州刺史部汝南郡阳安县。
三国（220~280）时属魏国汝南郡阳安县。
西晋（265~316）时，初属豫州汝南郡阳安县，太康二年（281）改为汝南国阳安县。
南北朝（420~589）时属豫州汝南郡阳安县。
隋（581~618）时属汝南郡朗山县（今确山县）。
唐（618~907）时初属河南道豫州朗山县。宝应元年（762）改豫州为蔡州，属河南道蔡州朗山县。
五代（907~960）后汉时，蔡州改为防御州，属防御州朗山县。
北宋（960~1127）时属蔡州朗山县。北宋大中祥符五年（1012)，朗山县改称确山县。
元（1206~1368）时属河南行中书省汝宁府确山县。
明（1368~1644）时属河南布政使汝宁府确山县。明天顺初年（1457)，隶属确山县，置有驻马店（村镇）、驻马铺（急递铺）。
光绪三十年（1904)，平汉铁路正式通车，设驻马店车站。远近商贾以火车站为中心，竞相购置房产，开店设铺，形成一个较为繁华的新区。原址商业锐减，日渐萧条，相对新区而改称"老街"。
1949年3月，驻马店解放。4月，中共河南省委决定，驻马店单设为县级市，建立驻马店市人民民主政府，隶属确山地委。7月，确山地委改称信阳地委，遂隶属信阳地委。
1952年8月，驻马店市改为驻马店镇，归确山县管辖。
1953年7月，驻马店镇改为省辖县级镇；11月改为省辖县级市，信阳专署受托管辖。
1958年4月，驻马店降为县辖镇，划归确山县管辖；9周后成立驻马店镇人民公社；11月，划为确山县红色人民公社第七管理区。
1959年3月，驻马店管理区改为驻马店人民公社；9月，恢复确山县驻马店镇。
1962年12月，驻马店镇恢复为县级镇，隶属信阳地区专员公署。
1965年7月，国务院批准设驻马店专署，驻驻马店镇（县级镇），驻马店镇隶属驻马店专署。
1980年9月，经国务院批准恢复县级驻马店市建制，仍隶属驻马店地区行署。
2000年6月，经国务院批准撤销驻马店地区和县级驻马店市，设立地级驻马店市和县级驻马店市驿城区，原县级市的行政区域为驿城区的行政区域。